Enfermedad de Fabry: Causas, síntomas, diagnóstico y tratamiento

¿Qué es la enfermedad de Fabry?

La enfermedad de Fabry (FD) es una enfermedad hereditaria poco frecuente. Es progresivo y puede poner en peligro la vida. Las personas con FD tienen un gen dañado que lleva a una escasez de una enzima esencial. La escasez resulta en una acumulación de proteínas específicas en las células del cuerpo, causando daño al:

  • corazón
  • pulmones
  • riñones
  • piel
  • cerebro
  • estomacal

La enfermedad afecta tanto a hombres como a mujeres de todos los grupos étnicos, pero los hombres suelen verse más gravemente afectados.

Existen dos tipos de FD. El tipo 1 FD, también conocido como FD clásico, comienza en la infancia y es menos común que el tipo 2, que tiene un inicio posterior. Se estima que 1 de cada 117,000 personas tiene FD.

FD lleva el nombre de Johannes Fabry, un médico en Alemania que describió por primera vez sus síntomas en 1898. También se conoce como la enfermedad de Anderson-Fabry, por William Anderson, un médico británico que también la notó ese mismo año. Otros nombres para FD son:

  • deficiencia del gen de la galactosidasa alfa (GLA)
  • deficiencia de enzima alfa-galactosidasa A
  • angioqueratoma corporal difuso
  • angioqueratoma difuso
  • deficiencia de ceramida trihexosidasa
  • Síntomas de la enfermedad de Fabry

La FD tiene muchos síntomas diferentes, lo que dificulta el diagnóstico. Los síntomas pueden variar entre hombres y mujeres, y entre las FD tipo 1 y tipo 2.

Enfermedad de Fabry: Causas, síntomas, diagnóstico y tratamiento

Síntomas del DF tipo 1

Los primeros síntomas de la enfermedad de Parkinson tipo 1 FD incluyen:

  • Dolor con ardor u hormigueo en las manos y los pies. En los hombres, esto puede ocurrir entre los 2 y los 8 años de edad. En las mujeres, ocurre más tarde en la niñez o en la adolescencia. Los episodios de dolor intenso, que pueden durar de minutos a días, se llaman “crisis Fabry”.
  • Falta de producción de sudor. Esto afecta más a los hombres que a las mujeres.
  • Sarpullido cutáneo. Este sarpullido rojizo y púrpura está ligeramente elevado y ocurre entre el ombligo y las rodillas. Se llama angioqueratoma.
  • Problemas de estómago. Esto incluye calambres, gases y diarrea.
  • Córneas anormales. Los vasos sanguíneos en los ojos pueden tener una apariencia cambiada, pero esto no afecta la visión.
  • Cansancio general, mareos, dolor de cabeza, náuseas e intolerancia al calor. Los hombres pueden tener hinchazón en los pies y las piernas.

A medida que progresa la FD tipo 1, los síntomas se vuelven más graves. Cuando las personas con el tipo 1 llegan a los 30 y 40 años, pueden desarrollar enfermedad renal, cardiopatía y accidente cerebrovascular.

Síntomas del DF tipo 2

Las personas con DF tipo 2 también desarrollan problemas en estas áreas, aunque generalmente más tarde en la vida, entre los 30 y 60 años de edad.

Los síntomas graves de la enfermedad de Parkinson varían de persona a persona y pueden incluir:

  • Una disminución progresiva de la función renal, que avanza a la insuficiencia renal.
  • Agrandamiento del corazón, angina (dolor de pecho relacionado con el corazón), latidos irregulares del corazón, engrosamiento del músculo cardíaco y, finalmente, insuficiencia cardíaca.
  • Accidentes cerebrovasculares, que ocurren en algunos hombres y mujeres con FD a partir de los 40 años. Esto puede ser más común en mujeres con DF.
  • Problemas de estómago. Aproximadamente el 50-60 por ciento de las mujeres con FD pueden tener dolor y diarrea.

Otros signos de la FD incluyen:

  • pérdida de audición
  • zumbido en los oídos
  • enfermedad pulmonar
  • Intolerancia al ejercicio extenuante.
  • fiebre

¿Qué causa la enfermedad de Fabry?

Quién hereda la FD
Una mutación genética específica causa la FD. Heredas el gen dañado de tus padres. El gen dañado se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas que determinan el sexo. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, y las mujeres tienen dos cromosomas X.

Un hombre con la mutación del gen FD en el cromosoma X siempre lo transmitirá a sus hijas, pero no a sus hijos. Los hijos obtienen el cromosoma Y, que no tiene el gen dañado.

Una mujer con la mutación de la FD en un cromosoma X tiene un 50 por ciento de posibilidades de transmitirla a sus hijos e hijas. Si su hijo obtiene el cromosoma X con la mutación de la FD, heredará la FD.

Debido a que una hija tiene dos cromosomas X, puede tener síntomas de FD menos severos. Esto se debe a que no todas las células de su cuerpo activarán el cromosoma X que porta el defecto. El hecho de que el cromosoma X dañado se active o no ocurre al principio de su desarrollo y permanece así por el resto de su vida.

Cómo las mutaciones genéticas conducen a la FD

La FD es causada por hasta 370 mutaciones en el gen GLA. Las mutaciones particulares tienden a ser hereditarias.

El gen GLA controla la producción de una enzima en particular llamada alfa-galactosidasa A. Esta enzima es responsable de descomponer una molécula en las células conocida como globotriaosilceramida (GL-3).

Cuando el gen GLA está dañado, la enzima que descompone el GL-3 no puede funcionar adecuadamente. Como resultado, el GL-3 se acumula en las células del cuerpo. Con el tiempo, esta acumulación de grasa daña las paredes celulares de los vasos sanguíneos en el:

  • piel
  • sistema nervioso
  • corazon
  • riñones

El grado de daño que causa la FD depende de la gravedad de la mutación en el gen GLA. Es por eso que los síntomas de la FD pueden variar de persona a persona.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Fabry?


La FD puede ser difícil de diagnosticar porque los síntomas son similares a los de otras enfermedades. Con frecuencia, los síntomas se presentan mucho antes del diagnóstico. Muchas personas no son diagnosticadas hasta que tienen una crisis de FD.

El FD tipo 1 es diagnosticado con mayor frecuencia por los médicos sobre la base de los síntomas del niño. En los adultos, la FD a menudo se diagnostica cuando se les hace una prueba o se les trata por problemas cardíacos o renales.

Un diagnóstico de FD para los hombres puede ser confirmado por un análisis de sangre que mide la cantidad de la enzima dañada. Para las mujeres, este examen no es suficiente, debido a que la enzima dañada puede parecer normal aunque algunos órganos estén dañados. Una prueba genética para el gen GLA defectuoso es necesaria para confirmar si una mujer tiene FD.

Para las familias con un historial conocido de FD, se pueden realizar pruebas prenatales para determinar si un bebé tiene FD.

El diagnóstico temprano es importante. La FD es una enfermedad progresiva, lo que significa que los síntomas empeoran con el tiempo. El tratamiento temprano puede ayudar.

Opciones de tratamiento para la enfermedad de Fabry

La FD puede causar una amplia variedad de síntomas. Si usted tiene FD, probablemente verá a especialistas para algunos de estos síntomas. En general, el tratamiento tendrá como objetivo controlar los síntomas, aliviar el dolor y prevenir daños adicionales.

Una vez que se le haya diagnosticado la FD, es importante que consulte regularmente a su médico para controlar sus síntomas. Se aconseja a las personas con FD que no fumen.

He aquí algunas opciones de tratamiento para la FD:

Terapia de reemplazo de enzimas (ERT)

La ERT es ahora un tratamiento de primera línea recomendado para todas las personas con FD. Agalsidase beta (Fabrazyme) se ha utilizado desde 2003, cuando fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Se administra por vía intravenosa o a través de una vía intravenosa.

Control del dolor
El control del dolor puede implicar evitar actividades que puedan provocar síntomas, como el ejercicio vigoroso o los cambios de temperatura. El médico también puede prescribir medicamentos como difenilhidantoína (Dilantin) o carbamazapina (Tegretol). Estos se toman diariamente para la reducción del dolor y la prevención de las crisis de la enfermedad de Alzheimer.

Para su riñón
Una dieta baja en proteínas y sodio puede ayudar si usted tiene una función renal levemente reducida. Si su función renal empeora, usted puede necesitar diálisis renal. En la diálisis, se utiliza una máquina para filtrar la sangre tres veces a la semana o más, dependiendo del tipo de diálisis que esté recibiendo y de la cantidad que necesite. También puede ser necesario un trasplante de riñón.

Tratamientos a medida que se necesiten
Los problemas cardíacos serán tratados como lo son para las personas que no tienen FD. El médico puede prescribir medicamentos para controlar la afección. El médico también puede prescribir tratamientos para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Para problemas estomacales, el médico puede prescribir medicamentos o una dieta especial.

Complicaciones de la enfermedad de Fabry

Una posible complicación de la FD es la enfermedad renal terminal (ERT). La ESRD puede ser mortal si usted no es tratado con diálisis o con un trasplante de riñón. Casi todos los hombres con FD desarrollan ESRD. Pero sólo alrededor del 10 por ciento de las mujeres con FD desarrollan ESRD.

Para las personas que reciben tratamiento para controlar la enfermedad renal terminal, la enfermedad cardíaca es una de las principales causas de muerte.

Perspectiva de la enfermedad de Fabry y esperanza de vida

La FD no se puede curar, pero se puede tratar. La conciencia de la DF está aumentando. La ERT es un tratamiento relativamente nuevo que ayuda a estabilizar los síntomas y a disminuir la ocurrencia de crisis de la DF. Se está investigando sobre otras posibilidades de tratamiento. La terapia de reemplazo genético se encuentra en un ensayo clínico. Otro enfoque en la fase de investigación, llamado terapia de acompañante, utiliza pequeñas moléculas para detener la enzima dañada.

La esperanza de vida de las personas con DF es menor que la de la población general de los Estados Unidos. Para los hombres, son 58,2 años. Para las mujeres, son 75,4 años.

Una complicación de la FD que con frecuencia se pasa por alto es la depresión. Puede ser útil llegar a otras personas que entienden. Existen varias organizaciones para personas con DF que tienen recursos que pueden ayudar tanto a las personas con DF como a sus familias:

Grupo de Apoyo e Información de Fabry
Fundación Nacional de la Enfermedad de Fabry
Centro Internacional para la Enfermedad de Fabry

¿CÓMO SE HEREDA LA ENFERMEDAD DE FABRY?

La enfermedad de Fabry es hereditaria y tiene un patrón de herencia ligado al cromosoma X que es uno de los cromosomas que determinan el sexo individual. Es decir, la causa es un gen defectuoso que se encuentran en el cromosoma X.

Puesto que los varones solamente tienen un cromosoma X, heredado de sus madres y un cromosoma Y heredado de su padre (mientras que las niñas tienen dos cromosomas X –uno de cada progenitor), si heredan un gen defectuoso en el único cromosoma X que tienen, desarrollarán la anomalía o enfermedad ya que no disponen de ninguna copia normal de ese gen.

Para entender esto, es necesario hacer una revisión de lo que son los genes, los cromosomas y la herencia:

Principios básicos: en cada una de las células de nuestro cuerpo existe un compartimento especial llamado núcleo en donde se guarda el DNA o material genético. Los cromosomas están compuestos por miles de genes. Cada uno de ellos contiene instrucciones exactas para nuestro desarrollo y crecimiento.

Un gen indica cómo debe hacer el cuerpo para producir una proteína y determinan también algunas características en la apariencia de cada persona. Cada uno de estos genes está guardado en un lugar preciso de un cromosoma como un fichero perfectamente organizado.

En la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23 pares, uno de ellos heredado de papá y otro de mamá, entonces cada receta viene por duplicado. Solo uno de esos pares es determinante del sexo de las personas, XX para la mujer y XY para el hombre

  • Herencia ligada al sexo: En este tipo de herencia losbebés de sexo masculino heredan afecciones provocadas por genes localizados en el cromosoma X que les transmiten las madres -mientras que las niñas tienen dos cromosomas X uno de cada progenitor- y si heredan un gen defectuoso en el único cromosoma X que tienen, desarrollarán la anomalía o enfermedad ya que no disponen de ninguna copia normal de ese gen.

¿CUÁL ES EL RIESGO PARA LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA?

Padres de un varón afectado:

  • El padre no está afectado.
  • En una familia con más de un miembro afectado, la madre es un “portador obligado”.
  • Si solamente un individuo está afectado, la madre de este varón pudiera ser “portadora”. Son raras las “mutaciones de novo”.
  • Las portadoras de un cromosoma X anormal pueden mostrar síntomas de afección.

Una portadora (con o sin síntomas).

  • Tiene riesgo de transmitir la mutación GLA al 50% de los varones y al 50% de sus hijas.
  • Si la mutación que causa la enfermedad no puede ser detectada en el ADN de la madre del único miembro varón de la familia que padece la enfermedad de Fabry, el riesgo para los hermanos es bajo por que la mutación ocurrió de novo en el enfermo.

Hijos de un varón afectado.

Todas las hijas mujeres heredan el X con la mutación y pueden también presentar síntomas.

  • Todos los hijos varones de un varón afectado, no estarán afectados. Ellos reciben el cromosoma Y de su padre y, por lo tanto, el hijo no puede heredar la enfermedad de Fabry de su padre.

Algunas mujeres son afectadas tan severamente por los síntomas como los hombres en la forma clásica de la enfermedad, mientras que otras, pueden estar asintomáticas o presentar síntomas leves.

Recientemente, los investigadores y los médicos tratantes han visto que las mujeres que no presentan síntomas, son la excepción más que la regla.

En una familia con más de un individuo afectado, la madre de un varón afectado es un “portador obligado”. Si solamente uno de los varones de la familia tiene la Enfermedad de Fabry, su madre puede ser portadora ya que es muy raro que ese único varón afectado tenga una “mutación de novo”.

CLASIFICACIÓN

La enfermedad de Fabry abarca un amplio espectro de signos y síntomas que van desde la  “forma clásica”, que se presenta en los varones con menos de 1% de actividad de la enzima alfa-GAL A, hasta la “forma atenuada o de presentación tardía”.

La forma clásica generalmente se inicia en la niñez o en la adolescencia con

  • crisis periódicas de dolor severo en las extremidades,
  • aparición de lesiones vasculares y opacidades características de la córnea o de los lentes oculares y
  • proteinuria (aparición de proteína en la orina).

El deterioro gradual de la función del riñón que termina en insuficiencia renal ocurre generalmente en los hombres entre la tercera y quinta década de la vida.

En esa etapa de la vida, la mayoría de todos estos hombres que fueron tratados de la enfermedad renal, desarrollan enfermedad cardiovascular y cerebrovascular las cuales son la principal causa de muerte. Las mujeres presentan síntomas más leves que los hombres y una edad de inicio más tardía.

En contraste, los hombres que presentan la forma atenuada o de inicio tardío de la Enfermedad de Fabry -con un nivel de actividad de más de 1% de la enzima alfa-GAL A-, no presentan los síntomas iniciales de lesiones de la piel, cambios oculares, hipohidrosis y dolor en las extremidades. Pero sí desarrollan padecimientos del corazón, de los riñones o del cerebro (por ejemplo embolias cerebrales) en la edad adulta.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LAS MUJERES

Las mujeres van desde asintomáticas (que no tienen ningún síntoma) durante su vida normal, hasta afectaciones tan severas como las que tienen los varones. Estas variaciones se atribuyen a la inactivación del cromosoma X.

La mayoría de las mujeres que vienen de familias donde los varones tienen la forma clásica de la enfermedad de Fabry, presentan un curso más leve de la enfermedad y tienen mejor pronóstico que los varones.

Se considera que el síntoma más común (que se presenta en el 70% de las mujeres) es el cambio característico en la córnea y las opacidades en los lentes oculares que no llegan a disminuir la visión.

Otros síntomas incluyen fatiga, dolor en las extremidades (acroparestesias), angioqueratomas que generalmente están aislados y son escasos, e hipohidrosis. Pueden también presentar dolor abdominal y diarrea crónica.

Con la edad, los portadores pueden desarrollar un crecimiento –que va de leve a moderado- del corazón izquierdo y problemas en las válvulas cardiacas y pueden llegar hasta crecimiento del corazón e infartos.

La ocurrencia de los problemas cerebrovasculares que incluyen ataques de isquemia (falta de oxigenación de una parte del cerebro), es consistente con la patología de los vasos capilares, característica de la enfermedad de Fabry.
En el riñón pueden también presentar algunos síntomas como presencia de glóbulos rojos, glóbulos blancos y proteína en la orina.

Las manifestaciones más severas en las portadoras femeninas incluyen un significativo crecimiento del corazón izquierdo, cardiomegalia, isquemia del miocardio e infarto cardiaco, arritmia en los latidos del corazón, embolias cerebrales e insuficiencia renal.

Cerca del 10% de las portadoras desarrollan insuficiencia renal y requieren de diálisis o de trasplante de riñón. Se ha reportado que algunas de ellas han presentado síntomas iguales a los que se ven en un varón severamente afectado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LOS NIÑOS

El proceso de la enfermedad de Fabry se inicia en la primera infancia o incluso desde la etapa fetal. Sin embargo, en contraste con otras enfermedades de acumulación lisosomal, la mayoría de las personas afectadas permanecen sin presentar ningún síntoma durante los primeros años de vida.

Los primeros datos clínicos que interfieren con el bienestar del niño aparecen entre los 3 y 10 años de edad y generalmente un poco más tarde en las niñas que en los niños.

Los síntomas iniciales son el dolor y los angioqueratomas. Los niños continúan jugando y corriendo hasta que un día aparece un intenso dolor en los pies que los hace caer. Este dolor no se parece a ningún otro que hayan sentido y puede desaparecer en minutos. La madre no puede quitar con nada el dolor quemante que tiene el niño en  manos y pies.

Sin embargo, el dolor puede confundirse con “dolores por crecimiento” y los angioqueratomas pueden no tomarse en cuenta en una revisión de rutina con el pediatra, principalmente si están confinados en ciertos lugares como la parte de atrás de la oreja.

Con el tiempo, el niño aprende cuál es el factor desencadenante del dolor: sobre ejercicio, cambios bruscos de temperatura, fiebre que aparece sin causa alguna, principios de estaciones (primavera, etc.), o el estrés de la actividad diaria.

El problema renal y cardiaco puede iniciarse también en la niñez y es por esto que es de gran importancia un diagnóstico temprano que permita un cuidadoso monitoreo.

Otros síntomas incluyen una disminución marcada en la capacidad de sudar (hipohidrosis), problemas gastrointestinales que pueden ser considerados como una inflamación crónica del intestino, náusea y vómito recurrente, vétigo, dolores de cabeza y fiebre.

VARIANTES ATÍPICAS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY

La presencia tardía de la enfermedad de Fabry con manifestaciones en el sistema cardiovascular, renal y cerebrovascular, puede ser mucho más frecuente que lo que anteriormente se sospechaba.

Variante cardiaca

Los varones con enfermedad del corazón no tienen síntomas durante la mayor parte de su vida hasta la sexta a octava década cuando inician con crecimiento (hipertrofia) del lado izquierdo del corazón, insuficiencia de la válvula mitral (que comunica una de las cavidades superiores del corazón con la inferior) y leve presencia de proteína en la orina (proteinuria) con una función normal del riñón para esa edad.

Muchos de ellos han llegado al diagnóstico después de presentar problemas cardiacos por crecimiento del corazón. Generalmente no desarrollan problemas renales.

La variante cardiaca de la enfermedad de Fabry puede afectar a mujeres igual que a los hombres.

Variante renal

Esta variante fue identificada en individuos japoneses que estaban en diálisis crónica. Los investigadores consideran que es apropiado hacer estudios de laboratorio en los individuos a los que se les hace diálisis o trasplante renal, para descartar la enfermedad de Fabry.

NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN

En la actualidad, ya se está ensayando la Terapia Génica, para intentar curar algunas afecciones genéticas. En la terapia génica se trata de usar la ingeniería genética para corregir un gen defectuoso, y ojalá, reemplazarlo por el gen normal, en forma permanente.

La Terapia Chaperone, un enfoque novedoso, utiliza pequeñas moléculas diseñadas para mejorar la actividad residual de la enzima. En la actualidad se están llevando a cabo pruebas en hombres y mujeres diagnosticados con la Enfermedad de Fabry con un chaperon farmacológico denominado Migalastat el cual, en 2016, fue aprobado por la Union Europea.

CONSEJO GENÉTICO

El genetista confirmará el diagnóstico, dará a los padres una explicación clara de la enfermedad, cuál es su pronóstico, el tratamiento posible, planteará los controles en la evolución para prevenir complicaciones, establecerá el riesgo que existe –o no- de repetición en la familia.

En caso necesario, les informará sobre la posibilidad del diagnóstico prenatal y sus métodos, riesgos y certezas sobre la patología y sobre otras posibles opciones reproductivas.

El estudio clínico de un niño posiblemente afectado por una enfermedad genética requiere de una gran experiencia y mucha prudencia para proponer una hipótesis diagnóstica. De ella dependerán el pronóstico del niño y el consejo genético adecuado a los padres. Un error puede tener graves consecuencias.

Actualmente los genetistas clínicos experimentados conocen bien alrededor de unos 200 síndromes dismórficos, los más frecuentes; esto representa solamente un pequeña parte (5%) de lo descrito en la literatura internacional la cual se enriquece continuamente.

Aún así, actualmente, los mejores equipos especializados estiman poder llegar a un diagnóstico certero, en el mejor de los casos, solamente en el 50% de los pacientes.

Usa nuestra sección de “directorio de Genetistas” para localizar a un profesional especializado en genética en tu área.

PLANEACIÓN FAMILIAR

El momento más adecuado para determinar el riesgo genético, definir el estado de “portador” y discutir la posibilidad de realizar pruebas genéticas prenatales, es justamente antes del embarazo.

Es apropiado ofrecer Consejo Genético (que incluyan la discusión acerca de los riesgos potenciales para los hijos futuros y las opciones de reproducción que puedan existir) a los adultos jóvenes que están afectados, son portadores o tienen el riesgo de ser portadores de la enfermedad de Fabry.

Pruebas prenatales: Para las parejas que tienen el riego de tener un hijo con la enfermedad de Fabry, existen varias opciones que pueden discutirse a fondo durante la consulta con el genetista.

El diagnóstico prenatal de la enfermedad de Fabry puede hacerse entre la semana 10 y 12 del embarazo con una muestra de vellosidades coriónicas o bien, entre la semana 15 y 18 por amniocentesis (toma de muestra de líquido amniótico). Con estas muestras se determina el sexo y se mide la actividad de la enzima  a-galactosidase A para determinar si el feto está o no está afectado con la enfermedad de Fabry.

Si el resultado del cariotipo es 46, XY a-Gal, se medirá la actividad enzimática en las células fetales. Si se conoce la mutación GLA de la familia, entonces el diagnóstico se confirma por las pruebas moleculares del ADN fetal.

Diagnóstico preimplantacional: Esta prueba requiere que se realice un embarazo in vitro y realizar el estudio antes de implantar al bebé,  puede ser una opción para algunas familias en las cuales se ha identificado el gen que causa la enfermedad de Fabry.

ORGANIZACIONES DE APOYO

Aunque te puedes sentir totalmente solo en el diagnóstico, existen muchas organizaciones y sociedades que ayudan a los pacientes y a sus familias a reunirse con otras personas para compartir experiencias similares. Algunas de ellas incluso ofrecen información educativa y práctica.

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